Dr. Evangelos Michelakis

Dr. Evangelos Michelakis

Medicinos profesorius, Albertos universiteto medicinos fakulteto pirmininko pavaduotojas

Mokslo istorijoje dažnai metamas iššūkis tradicinei minčiai.Dr. Evangelos Michelakis yra tinkamas pavyzdys mokslininko, kuris dirba medicinos srityje ir stoja prieš mokslines ir klinikines dogmas pažangos labui.

Jo darbas sujungia dvi iš pažiūros nesusijusias sritis – plaučių hipertenzijos ir vėžio tyrimus – kurios, pasak jo, turi „daugiau bendro, nei jūs galite manyti“.Savo novatorišku darbu mokslininkas prisidėjo prie naujų paradigmų abiejose srityse ir privertė rimčiau pasižiūrėti į 80-ies metų senumo vokiečių biochemiko Oto Varburgo (Otto Warburg) teoriją, teigiančią,  kad patologinių ląstelių medžiagų apykaitos pokyčiai, paveikiantys ląstelės energijos gavybą (dabar šis reiškinys vadinamas „Varburgo efektu“) ir yra vėžio priežastis, o ne padarinys.

Kova su mokslo (minties tradicijomis) dogmomis

Jau 2001 metais Albertos universitete Dr. E. Michelakis su kolegomis pradėjo seriją laboratorinių eksperimentų, kurie vėliau atvedė prie svarbių atradimų ir novatoriškų idėjų, gydant  plaučių arterinę hipertenziją (toliau – PAH). Ši reta, bet mirtina liga kamuoja 30-40-ties metų amžiaus moteris ir išgyvenamumas tesiekia 5-erius metus ir yra trumpesnis nei sergančių metastaziniu krūties vėžiu.

Mokslininkų grupė studijavo sildenafilio (Viagra ®) poveikį PAH.Šios studijos atvedė prie nedidelių klinikinių tyrimų, iš kurių pirmą kartą paaiškėjo, kad sildenafilis yra saugus ir veiksmingas vaistas pacientams, sergantiems PAH.Kanados širdies ir insulto fondas finansavo šį novatorišką darbą, kas vėliau leido vaisto gamintojui Pfizer  perimti tyrimus ir sukurti naują sildenafilio formą (Revatio ®)  specialiai gydyti PAH.

Dr. Michelakis su kolegomis taip pat pirmieji parodė, kad vėžio žymens survivino gausu patologinėse plaučių arterijose, nors buvo manoma, kad jis aptinkamas tik vėžinėse ląstelėse. Šis darbas, paskelbtas Journal of Clinical Investigation žurnale, buvo vienas iš pirmųjų išsamių tyrimų, parodžiusių ryšį tarp PAH ir vėžio.

Vienas atradimas paskatino kitą.Tirdami pernelyg spartų ląstelių augimą ligos paveiktose plaučių arterijose, Michelakis ir jo komanda atrado, kad ląstelių energijos jėgainė –  mitochondrijos – plaučių kraujagyslėse yra pakitusios.

Ląstelės viduje mitochondrijos atlieka keletą itin svarbių vaidmenų.Jos generuoja energiją ATP pavidalu oksidacinio fosforilinimo būdu – degindamos gliukozę ir kitus junginius oksiduojant deguonimi.Jos taip pat veikia kaip deguonies jutikliai ir kontroliuoja užprogramuotą ląstelių žūtį.Šis procesas, žinomas kaip apoptozė yra užslopinamtas PAH ląstelėse – ir vėžio.Abiems ligoms, pabrėžia Michelakis, būdingas nekontroliuojamas ląstelių augimas.

Jis ir jo komanda pradėjo ieškoti narkotikų, kurie paveiktų plaučių arterijų mitochondrijas ir taip atkurtų apoptozę.Į jų akiratį pateko medžiaga, vadinama dichloroacetatu (DCA).Šie gana mažo molekulės dydžio vaistai ilgą laiką buvo naudojamas gydyti įgimtus mitochondrijų veiklos sutrikimus – taip ilgai, o tai, kad jie nebegali turėti patento.

„Mes parodėme, kad mitochonderijų veikla PAH paveiktose gyvūnų ir žmonių ląstelėse buvo slopinama.Kai davėme DCA, mitochondrijos vėl tapo aktyvios.Apoptozė, kuri negali veikti be funkcionalių mitochondrijų buvo atgaivinta ir nenormalios ląstelės plaučių arterijų sienelėse pradėjo žūti, (opening up the lumen) atverti spindį ir gerinti PAH.”

DCA veikia kaip molekulinis skalpelis, sako jis, atakuodamas specifiškai nenormaliai greitai augančias PAH ląsteles ir nepažeisdamas normalių ląstelių kitose arterijose, turinčių nepakitusias mitochondrijas.

Šis darbas buvo paskelbtas Circulation (2002, 2006), Circulation research (2004), PNAS (2007), ir Science Trnaslational Medicine (2010 m. rugpjūtis).

Senų teorijų atgaivinimas


2007 metais žurnale Cancer Cell (Vėžinė ląstelė) Dr Michelakis ir kolegos išspausdino išvadas iš laboratorinių tyrimų, kuriuose  parodė, kad vėžinėse ląstelėse mitochrondrijos yra užslopintos. Taip pat, kad DCA galėtų vėl suaktyvinti mitochondrijas ir atkurti apoptozę.

Jų išvados turėjo didelį poveikį.Pirmą kartą buvo paskelbtas įrodymas, kad vėžys aktyviai slopina mitochondrijų veiklą taip skatindamas nenormalų ląstelių augimą.Šie įrodymai ginčijo vyraujančią dogmą, kuri sako, kad vėžys yra mutavusių genų, o ne nenormalus metabolizmo pasekmė – ir tai vėl atgaivino Warburgo teoreją, kuri teigia, jog sutrikusi mitochondrijų veikla yra vėžio priežastis, o ne pasekmė.

„Laikas buvo tinkamas“, sako Michelakis „, kadangi tuo metu užgimė vėžio medžiagų apykaitos teorija“.

DCA slopina mitochondrijų fermentą piruvato dehidrogenazės kinazę (PDK).Šio pagrindinio fermento gausu vėžio ląstelėse.PDK deaktyvuoja piruvato dehidrogenazės (PDH) kompleksą – fermentą, esantį ant išorinės mitochondrijų membranos.PDH kompleksas veikia kaip vartų sargas, kuris kontroliuoja gliukozės ir kitų energijos šaltinių patekimą į mitochondriją.Be kuro, Krebso ciklas negali funkcionuoti ir gliukozės oksidacija nevyksta.Apoptozė nutrūksta.

Kaip rezultatas, vėžinės ląstelės įsiurbia daugiau gliukozės vydyti glikolizei – anaerobinei gliukozės konversijai į energiją be mitochondrijų pagalbos.Dėl nutrauktos mitochondrijų veiklos ląstelės gaminasi energiją mažiau aktyviai, bet su išsijungus apoptozei jos nebemiršta.Galiausiai gliukozės įsisavinimas padidėja iki atitinkančio energijos reikalavimus, tuo tarpu mitochondrijos lieka neaktyvios.

DCA nutraukia(apvercia, keicia krypti) šią įvykių grandinę.Jis slopina PDK ir atpalaiduoja PDH kompleksą.Mitochondrijos gali toliau vykdyti įprastas funkcijas, įskaitant ir apoptozę.

Kadangi DCA nuo 1960-ųjų buvo naudojamas gydyti vaikus su įgimtomis mitochondrijų anormalijomis, jis turi reputaciją kaip saugus vaistas.Be patento apsaugos jie yra nebrangūs.

Ilgas, vingiuotas kelias atliekant tyrimus su žmonėmis

Be pramonės paramos tiriant perspektyvius vaistus, sunku nuo gyvūnų pereiti prie žmogaus tyrimų, sako Michelakis.Kadangi DCA negali turėti patento, įmonės nėra suinteresuotos finansuoti klinikinius tyrimus.

Po to, kai buvo surinkta pakankamai lėšų, Michelakis pradėjo I DCA klinikinių tyrimų etapą su nedideliu skaičiumi pacientų, sergančių metastazavusiu vėžiu Albertos Cross Cancer Institute (CCI).Albertos universiteto suteikė kompensaciją, kuri paprastai padengiama pramonės rėmėjų.Albertos Health Sciences suteikė nefinansinę paramą.Tuomet, su Neurochirurgijos skyriaus(?) direktoriaus Kenneth Petruk paskatinimu ir bendradarbiavimu Michelakis pradėjo tyrimus nuo nulio pasirinkęs vieną rūšį – glioblastomą (GM), labai pavojingą(mirtiną) smegenų vėžį.

Jie atliko klinikinį tyrimą su nedideliu skaičiumi pacientų, sergančių GM.Audinių mėginių tyrimas prieš ir po DCA gydymo parodė, kad ši nedidelė molekulė poveikį turi.

„Mes parodėme, kad DCA slopina PDK ir aktyvuoja PDH šių pacientų augliuose“, sako Michelakis.“Yra naviko stabilizavimosi ar net regresijos požymių.“

Rezultatai, paskelbti kiek anksčiau šiais metais žurnale Science Translational Medicine (2010 gegužė), dar kartą sudrebino mokslo bendruomenę.Be to, kad buvo ginčijama mokslinė dogma apie mitochondrijų vaidmenį vėžinėse ląstelėse, taipogi pademonstruota, kad žmonių klinikiniai tyrimai įmanomi ir be pramonės paramos.

Rezultatai atvėrė duris kitiems DCA klinikinius tyrimus.Michelakio komanda planuoja atlikti apjungtus DCA tyrimus krūties, plaučių ir smegenų vėžiui bei PAH bendradarbiaujant keliems tarptautiniams centrams, įskaitant UCLA medical school, Memorial Sloan Kettering Cancer Center ir Imperial College Londone, Jungtinėje Karalystėje.

Mažai vaikščiotas kelias

Didžiausias iššūkis tiriant perspektyvius mažamolekulinius vaistus yra ne mokymasis nestandartiškai mąstyti, sako Michelakis, bet ieškojimas būdų, kaip įveikti kliūtis, kurios trukdo mokslininkams atlikti bandymus su žmonėmis be pramonės paramos.

DCA nėra stebuklingas vaistas, sako jis, bet „tai labai svarbu,kadangi padėjo mums rasti naują kryptį.Jis rodo mums kelią į geresnių vaistų, efektyviau aktyvuojančių mitochondrijas, kūrimą.Dėl to nekyla jokių abejonių. „

Šaltinis: http://www.chrcrm.org/en/rotm/dr-evangelos-michelakis

2018-03-27T18:15:38+00:00